監修：慶應義塾大学医学部内科学(神経)教室 教授 中原 仁 先生
vol.1「アストロサイトを壊したのは誰？」
抗AQP4抗体陽性NMOSDにおける補体のアストロサイト破壊への関わり 編
補体とアストロサイト破壊の関係性を中心に、NMOSDの病態メカニズムを紹介致します。
抗AQP4抗体陽性NMOSDにおける
補体のアストロサイト破壊への関わり
抗アクアポリン4（AQP4）抗体陽性の視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）は、抗AQP4抗体が関与し、中枢神経のアストロサイトの傷害を引き起こす自己免疫疾患とされています。
また、抗AQP4抗体陽性NMOSDの発症機序には補体タンパク質が深く関わっています。本コンテンツでは、補体とアストロサイト破壊の関係性を中心に、NMOSDの病態メカニズムを紹介致します。
白血球（好中球）
レセプターで抗原を感知すると、いっせいに集まり攻撃（貪食）します。また、好中球には補体を感知するレセプターが存在します。
NMOSDでは、補体C5aが好中球の走化因子として作用し、好中球を局所へ呼び寄せ、血液脳関門（BBB）の透過性を高め、炎症を誘導します。
NMOSDの病態
抗AQP4抗体陽性NMOSDの発症機序には補体タンパク質が深く関わっています。
B細胞が抗体を発射
B細胞から分化した形質芽細胞および形質細胞が抗体を産生します。
好中球が動員
補体C5aが好中球の走化因子として作用し、好中球を局所へ呼び寄せます。
好中球の遊走と活性化
補体C5aが好中球を遊走、活性化して炎症を誘導します。
抗AQP4抗体の産生
形質芽細胞および形質細胞から抗AQP4抗体が産生されます1)
血液脳関門における補体系の活性化
形質芽細胞および形質細胞から産生された抗AQP4抗体がアストロサイトの足突起上のAQP4に結合し、補体系が活性化されます1)
補体C5がC5aとC5bに開裂し、補体C5aが多形核白血球（PMN）を活性化してBBB透過性を高め、炎症を誘導します2)
補体によるMACの形成
補体C5bは、MACの形成、アストロサイトの損傷を引き起こします3)
補体が介在する細胞死
継続的な補体系の活性化と炎症により、アストロサイトの細胞死、脱髄、神経細胞死が引き起こされます3)
1）Weinshenker BG, et al. Mayo Clin Proc 2017; 92: 663-679.
2）Winkler A, et al. J Clin Invest 2021; 131: e141694.
3）Papadopoulos MC, et al. Nat Rev Neurol 2014; 10: 493-506. 監修：国際医療福祉大学 医学部 脳神経内科学 教授
竹内英之 先生
※「はたらく細胞」は科学教育エンターテインメント作品です。 科学的に完全に正しいものではなく、分かりやすさを優先した表現が含まれています。
補体とアストロサイト破壊の関係
抗AQP4抗体陽性NMOSDでは、抗AQP4抗体だけではアストロサイト破壊に対する病原性は発揮されず、補体がともにはたらくことでアストロサイトが破壊されることが確認されました。
抗AQP4抗体と補体によるアストロサイトの破壊への影響を検討した研究では、アストロサイトの破壊は抗AQP4抗体のみではなく、補体存在下で病原性を発揮することが報告されています。
さらに、GFP発現マウスを用いたin
vitroの研究により、抗AQP4抗体とヒト補体が共存した状態では、約3時間でアストロサイトの死滅および損傷が認められました。
抗AQP4抗体と補体によるアストロサイトの破壊への影響（マウス）
抗AQP4抗体を含む血清によるアストロサイトの破壊（in vitro）
スケールバー ： 10μm
【研究概要】
（左）in
vitroイメージングによりアストロサイトの破壊を検出した。抗AQP4抗体を含むNMO患者血清を30分おきに3回塗布し、タイムラプスの画像を3分間おきに3時間取得した。（右）GFP発現マウスの脳スライスに、抗AQP4抗体を含むNMO患者血清および健常人血清を添加した。タイムラプスにより3時間観察し、アストロサイトの破壊を観察した。抗AQP4抗体除去はAQP-4吸着カラムを用い、また補体の不活性化は加熱処理により行った。
［本研究の限界：NMO モデルマウスは補体の固有活性が低く、またマウスには補体の古典的活性化経路を阻害する成分が存在するため、NMO サンプルとともにヒト補体を用いる必要がある。抗AQP4 抗体の供給源とヒト補体の供給源を分離することで、このような変動要因をコントロールできたが、本来のNMO 病変では内因性補体が用いられるため、今回のモデルで観察されたものとは異なる動態や異なる傷害スペクトルを示す可能性がある。抗AQP4 抗体の直接添加は、広い面積を露出させた漿膜表面に行われており、血液脳関門が破壊されることによる血清抗AQP4 抗体の一次侵入経路として広く想定されているものとは乖離がある。］
Herwerth M, et al. Ann Neurol 2016; 79（5）: 794-805.
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vol.2 「再発スタンバイ状態！？」
NMOSDの各病期におけるアストロサイトと補体依存性傷害の関係 編
NMOSDの病期に着目した、補体とアストロサイト傷害の関係について紹介致します。
NMOSDの各病期における
アストロサイトと補体依存性傷害の関係
視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）の再発は予測困難であり、一度発症してしまうと、発作後は再発が群発する傾向があると報告されており、「二度と再発を起こさせないようにすること」が重要です。また、アストロサイトの損傷は活動期だけではなく、寛解期にも生じていることが報告されています。本コンテンツでは、NMOSDの病期に着目した、補体とアストロサイト損傷の関連について紹介致します。
B細胞
ヘルパーT細胞の指令により抗体を作ります。
NMOSDでは、B細胞から分化した形質芽細胞および形質細胞から自己抗体である抗AQP4抗体が産生され、補体がともにはたらくことでNMOSDの病態が進行することが知られています。
アストロサイトの傷害は、病期に関わらず
補体依存的に生じており、再発はいつでも起きうる
再発スタンバイ状態と考えられます。
各種神経疾患における
C5a濃度の相違（海外データ）
NMOSD患者さんでは、活動期だけでなく、寛解期においても脳脊髄液および血清中のC5aが上昇していることが報告されています。
他の神経疾患8例 RRMS寛解期4例 RRMS再発期4例 NMOSD寛解期3例 NMOSD活動期4例
CSF：脳脊髄液 RRMS：再発寛解型多発性硬化症
【研究概要】
NMOSD患者7例（寛解期3例、活動期4例）、RRMS患者8例（寛解期4例、再発期4例）、他の神経疾患患者8例を対象として、脳脊髄液中および血清中の補体C5a濃度を測定し、NMOSD（寛解期・活動期）とRRMSや他の神経疾患で比較した。
［本研究の限界：各群の例数が少ない。NMOSD群では男女比がほぼ等しく、NMOSDの代表的な疫学的分布ではない（しかし、好中球機能、補体成分濃度およびアストロサイト形態の性別による大きな相違に関するデータはない）。］
Piatek P, et al. Front Immunol 2018; 9: 1694.
NMOSDと健常対照における
血清中GFAPおよびNfL濃度
アストロサイトの傷害・破壊は、活動期だけで生じているのではなく、症状が伴わないこともある寛解期でも生じていることが報告されています。
GFAP（Glial Fibrillary Acidic Protein）：
NfL（neurofilament light chain）：
＊＊＊p＜0.001（混合効果モデル：年齢と性別で調整）
【研究概要】
九州大学病院において健康人49例の血清49標本、NMOSD患者33例の脳脊髄液42標本と血清102標本、MS患者49例の脳脊髄液53標本と血清91標本におけるGFAP濃度およびNfL濃度を、高感度Single
Molecule
Array（SimoaTM）※1-2を用いて測定した。それぞれのグループ間における血清GFAP濃度、血清NfL濃度および血清GFAP濃度/NfL濃度比の統計学的差を混合効果モデル（年齢と性別で調整）を用いて検定した。
- SimoaTM(single-molecule array)は、従来のELISAより1000倍高い、フェムトモーラー（fg/mL）レベルの検出感度を持つ最新のタンパク質単一分子デジタル検出技術
- 本邦では保険適用外（2025年3月現在）
［本研究の限界：本研究は後ろ向きの研究デザインで、フォローアップされた臨床的情報に限りがあった。]
Watanabe M, et al. Neurology 2019; 93: e1299-e1311. より改変
NMOSDとGFAPは、どのような関連があるの？
NMOSDではアストロサイトの損傷により
GFAPが放出されます。
抗AQP4抗体が血液脳関門を通過し、アストロサイトの足突起にあるAQP4に結合する。
抗体および補体依存性の細胞毒性は、炎症細胞の動員、アストロサイトの損傷、脱髄、および神経細胞の喪失を引き起こす。
アストロサイトの損傷後、アストロサイトの足場タンパク質であるGFAPが間質および脳脊髄液中に放出され、最終的には、損傷した血液脳関門またはグリアリンパ系の排出経路を通じて血液に到達する。
だから、血中にGFAPが
認められるということは、
アストロサイトが壊れている
可能性があります。
認められるということは、
アストロサイトが壊れている
可能性があります。
※「はたらく細胞」は科学教育エンターテインメント作品です。 科学的に完全に正しいものではなく、分かりやすさを優先した表現が含まれています。
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NMOSDのエキスパートである中原 仁 先生と『はたらく細胞』 のキャラクターが共演するNMOSDの病態、発症機序などを分かりやすく解説いただいたスペシャル・コラボ Movieです。
第1話
発症！アストロサイト傷害と補体の関係とは？
ここは人間の身体の中。ある日、NMOSDを発症した体内で戸惑う細胞たち。本動画では、NMOSDにおけるアストロサイト傷害と補体の関係について、慶應義塾大学医学部内科学(神経)教室の中原 仁先生が解説します。
第2話
NMOSDは、いつでも再発スタンバイ！？
NMOSDの初発から1年後。症状が落ち着き一安心している細胞たちに、中原先生が警鐘を鳴らします。本動画では、NMOSDの再発スタンバイ状態とその理由について解説します。
関連資材
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抗AQP4抗体陽性NMOSDにおける補体のアストロサイト破壊への関わり
補体とアストロサイト破壊の関係性を中心に、NMOSDの病態メカニズムを紹介致します。
NMOSDの各病期におけるアストロサイトと補体依存性傷害の関係
NMOSDの病期に着目した、補体とアストロサイト傷害の関係について紹介致します。
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