監修：慶應義塾大学医学部内科学(神経)教室 教授 中原 仁 先生
vol.1「アストロサイトを壊したのは誰？」
抗AQP4抗体陽性NMOSDにおける補体のアストロサイト破壊への関わり 編
補体とアストロサイト破壊の関係性を中心に、NMOSDの病態メカニズムを紹介致します。
抗AQP4抗体陽性NMOSDにおける
補体のアストロサイト破壊への関わり
抗アクアポリン4（AQP4）抗体陽性の視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）は、抗AQP4抗体が関与し、中枢神経のアストロサイトの傷害を引き起こす自己免疫疾患とされています。
また、抗AQP4抗体陽性NMOSDの発症機序には補体タンパク質が深く関わっています。本コンテンツでは、補体とアストロサイト破壊の関係性を中心に、NMOSDの病態メカニズムを紹介致します。
白血球（好中球）
レセプターで抗原を感知すると、いっせいに集まり攻撃（貪食）します。また、好中球には補体を感知するレセプターが存在します。
NMOSDでは、補体C5aが好中球の走化因子として作用し、好中球を局所へ呼び寄せ、血液脳関門（BBB）の透過性を高め、炎症を誘導します。
NMOSDの病態
抗AQP4抗体陽性NMOSDの発症機序には補体タンパク質が深く関わっています。
B細胞が抗体を発射
B細胞から分化した形質芽細胞および形質細胞が抗体を産生します。
好中球が動員
補体C5aが好中球の走化因子として作用し、好中球を局所へ呼び寄せます。
好中球の遊走と活性化
補体C5aが好中球を遊走、活性化して炎症を誘導します。
抗AQP4抗体の産生
形質芽細胞および形質細胞から抗AQP4抗体が産生されます1)
血液脳関門における補体系の活性化
形質芽細胞および形質細胞から産生された抗AQP4抗体がアストロサイトの足突起上のAQP4に結合し、補体系が活性化されます1)
補体C5がC5aとC5bに開裂し、補体C5aが多形核白血球（PMN）を活性化してBBB透過性を高め、炎症を誘導します2)
補体によるMACの形成
補体C5bは、MACの形成、アストロサイトの損傷を引き起こします3)
補体が介在する細胞死
継続的な補体系の活性化と炎症により、アストロサイトの細胞死、脱髄、神経細胞死が引き起こされます3)
1）Weinshenker BG, et al. Mayo Clin Proc 2017; 92: 663-679.
2）Winkler A, et al. J Clin Invest 2021; 131: e141694.
3）Papadopoulos MC, et al. Nat Rev Neurol 2014; 10: 493-506. 監修：国際医療福祉大学 医学部 脳神経内科学 教授
竹内英之 先生
※「はたらく細胞」は科学教育エンターテインメント作品です。 科学的に完全に正しいものではなく、分かりやすさを優先した表現が含まれています。
補体とアストロサイト破壊の関係
抗AQP4抗体陽性NMOSDでは、抗AQP4抗体だけではアストロサイト破壊に対する病原性は発揮されず、補体がともにはたらくことでアストロサイトが破壊されることが確認されました。
抗AQP4抗体と補体によるアストロサイトの破壊への影響を検討した研究では、アストロサイトの破壊は抗AQP4抗体のみではなく、補体存在下で病原性を発揮することが報告されています。
さらに、GFP発現マウスを用いたin
vitroの研究により、抗AQP4抗体とヒト補体が共存した状態では、約3時間でアストロサイトの死滅および損傷が認められました。
抗AQP4抗体と補体によるアストロサイトの破壊への影響（マウス）
抗AQP4抗体を含む血清によるアストロサイトの破壊（in vitro）
スケールバー ： 10μm
【研究概要】
（左）in
vitroイメージングによりアストロサイトの破壊を検出した。抗AQP4抗体を含むNMO患者血清を30分おきに3回塗布し、タイムラプスの画像を3分間おきに3時間取得した。（右）GFP発現マウスの脳スライスに、抗AQP4抗体を含むNMO患者血清および健常人血清を添加した。タイムラプスにより3時間観察し、アストロサイトの破壊を観察した。抗AQP4抗体除去はAQP-4吸着カラムを用い、また補体の不活性化は加熱処理により行った。
［本研究の限界：NMO モデルマウスは補体の固有活性が低く、またマウスには補体の古典的活性化経路を阻害する成分が存在するため、NMO サンプルとともにヒト補体を用いる必要がある。抗AQP4 抗体の供給源とヒト補体の供給源を分離することで、このような変動要因をコントロールできたが、本来のNMO 病変では内因性補体が用いられるため、今回のモデルで観察されたものとは異なる動態や異なる傷害スペクトルを示す可能性がある。抗AQP4 抗体の直接添加は、広い面積を露出させた漿膜表面に行われており、血液脳関門が破壊されることによる血清抗AQP4 抗体の一次侵入経路として広く想定されているものとは乖離がある。］
Herwerth M, et al. Ann Neurol 2016; 79（5）: 794-805.
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vol.2 「再発スタンバイ状態！？」
NMOSDの各病期におけるアストロサイトと補体依存性傷害の関係 編
NMOSDの病期に着目した、補体とアストロサイト傷害の関係について紹介致します。
NMOSDの各病期における
アストロサイトと補体依存性傷害の関係
視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）の再発は予測困難であり、一度発症してしまうと、発作後は再発が群発する傾向があると報告されており、「二度と再発を起こさせないようにすること」が重要です。また、アストロサイトの損傷は活動期だけではなく、寛解期にも生じていることが報告されています。本コンテンツでは、NMOSDの病期に着目した、補体とアストロサイト損傷の関連について紹介致します。
B細胞
ヘルパーT細胞の指令により抗体を作ります。
NMOSDでは、B細胞から分化した形質芽細胞および形質細胞から自己抗体である抗AQP4抗体が産生され、補体がともにはたらくことでNMOSDの病態が進行することが知られています。
アストロサイトの傷害は、病期に関わらず
補体依存的に生じており、再発はいつでも起きうる
再発スタンバイ状態と考えられます。
各種神経疾患における
C5a濃度の相違（海外データ）
NMOSD患者さんでは、活動期だけでなく、寛解期においても脳脊髄液および血清中のC5aが上昇していることが報告されています。
他の神経疾患8例 RRMS寛解期4例 RRMS再発期4例 NMOSD寛解期3例 NMOSD活動期4例
CSF：脳脊髄液 RRMS：再発寛解型多発性硬化症
【研究概要】
NMOSD患者7例（寛解期3例、活動期4例）、RRMS患者8例（寛解期4例、再発期4例）、他の神経疾患患者8例を対象として、脳脊髄液中および血清中の補体C5a濃度を測定し、NMOSD（寛解期・活動期）とRRMSや他の神経疾患で比較した。
［本研究の限界：各群の例数が少ない。NMOSD群では男女比がほぼ等しく、NMOSDの代表的な疫学的分布ではない（しかし、好中球機能、補体成分濃度およびアストロサイト形態の性別による大きな相違に関するデータはない）。］
Piatek P, et al. Front Immunol 2018; 9: 1694.
NMOSDと健常対照における
血清中GFAPおよびNfL濃度
アストロサイトの傷害・破壊は、活動期だけで生じているのではなく、症状が伴わないこともある寛解期でも生じていることが報告されています。
GFAP（Glial Fibrillary Acidic Protein）：
NfL（neurofilament light chain）：
＊＊＊p＜0.001（混合効果モデル：年齢と性別で調整）
【研究概要】
九州大学病院において健康人49例の血清49標本、NMOSD患者33例の脳脊髄液42標本と血清102標本、MS患者49例の脳脊髄液53標本と血清91標本におけるGFAP濃度およびNfL濃度を、高感度Single
Molecule
Array（SimoaTM）※1-2を用いて測定した。それぞれのグループ間における血清GFAP濃度、血清NfL濃度および血清GFAP濃度/NfL濃度比の統計学的差を混合効果モデル（年齢と性別で調整）を用いて検定した。
- SimoaTM(single-molecule array)は、従来のELISAより1000倍高い、フェムトモーラー（fg/mL）レベルの検出感度を持つ最新のタンパク質単一分子デジタル検出技術
- 本邦では保険適用外（2025年3月現在）
［本研究の限界：本研究は後ろ向きの研究デザインで、フォローアップされた臨床的情報に限りがあった。]
Watanabe M, et al. Neurology 2019; 93: e1299-e1311. より改変
NMOSDとGFAPは、どのような関連があるの？
NMOSDではアストロサイトの損傷により
GFAPが放出されます。
抗AQP4抗体が血液脳関門を通過し、アストロサイトの足突起にあるAQP4に結合する。
抗体および補体依存性の細胞毒性は、炎症細胞の動員、アストロサイトの損傷、脱髄、および神経細胞の喪失を引き起こす。
アストロサイトの損傷後、アストロサイトの足場タンパク質であるGFAPが間質および脳脊髄液中に放出され、最終的には、損傷した血液脳関門またはグリアリンパ系の排出経路を通じて血液に到達する。
だから、血中にGFAPが
認められるということは、
アストロサイトが壊れている
可能性があります。
認められるということは、
アストロサイトが壊れている
可能性があります。
※「はたらく細胞」は科学教育エンターテインメント作品です。 科学的に完全に正しいものではなく、分かりやすさを優先した表現が含まれています。
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vol.3 「自然免疫としてはたらく補体」
はたらく補体 自然免疫 編
補体のはたらきや補体活性化経路について紹介致します。
はたらく補体
自然免疫編
補体は、免疫システムの一部であり、感染から身体を守るために重要な役割を果たします。しかし、補体系のバランスが崩れる、または調節不全に陥ると、自己の細胞や組織を攻撃する制御不能な連鎖反応を引き起こし、自己免疫疾患を引き起こすこともあり得ます。本コンテンツでは、補体のはたらきや補体活性化経路について紹介致します。
マクロファージ
異物の駆除や、抗原の情報をヘルパーT細胞に提示します。血管内では単球として存在していますが、組織へ移動するとマクロファージへと分化します。
補体C5aがマクロファージの走化因子として作用し、マクロファージを局所へ呼び寄せます。
自然免疫としてはたらく補体
補体は、感染に対する基本的な生体防御として はたらくシステムであると考えられています。
補体の主な役割1,2）
異物の標識（オプソニン化：貪食促進）
アナフィラトキシンによる白血球の局所動員と活性化
膜侵襲複合体＊の形成による異物の破壊
＊Membrane Attack Complex : MAC
異物の標識（オプソニン化：貪食促進）2）
異物が体内に侵入すると、補体経路が活性化し、補体C3がC3aとC3bに分解します。C3bは異物に対して共有結合し、「非自己」と標識（オプソニン化）することで、食細胞（好中球、マクロファージなど）は、異物を効率的に貪食できるようになります。
食細胞による貪食
アナフィラトキシンによる
白血球の局所動員と活性化2）
補体経路が活性化する過程で生成される補体の分解産物であるC3aやC5aは、アナフィラトキシンとも呼ばれ、それらに対する受容体を発現する細胞に作用し、炎症を増強します。 C3aよりも安定かつ強力に作用するC5aは、それに対する受容体を発現する食細胞（好中球、マクロファージなど）に対して走化性因子として作用し、食細胞を局所へ呼び寄せます。また、C5aの結合は食細胞表面のCR1やCR3の発現を増強させ、異物に対して効率的な貪食処理を促進します。
食細胞の動員
膜侵襲複合体（MAC）の形成による 異物の破壊2）
補体活性化の結果、最終的な産物として細胞膜上にMACが形成（C5bにC6、C7、C8と複数のC9が重合）され、細胞膜に穴をあけ破壊します。 MACは自己の細胞表面にも形成され得ますが、通常は細胞膜上の補体制御因子であるCD59がC9の重合を阻害することで、MACの形成が阻止され、補体活性化による細胞破壊から自己の細胞を守っています。
病原体を破壊
1）日本補体学会. FOCUS補体シリーズ第１回 2018, 2-5. 2）田村 豪, 関根 英治. 補体の多面性：自然免疫・獲得免疫と補体. 日本臨牀 2022, 80, 1728-1734.
※「はたらく細胞」は科学教育エンターテインメント作品です。 科学的に完全に正しいものではなく、分かりやすさを優先した表現が含まれています。
補体の活性化経路
補体系には、多くの血清タンパク質と膜タンパク質から構成される因子が、決まった順序で次々と活性化される経路（カスケード反応）があります。主要な補体因子は1から9の番号を付したC1～C9（complement1～9）で表されます。また補体活性化の際に生じる分解産物は一般的には分子量が小さい方に「a」、大きい方に「b」が付され※、例えばC3の場合、C3aやC3bと表されます1）。 現在、補体の活性化経路は、古典経路（classical pathway）、第二経路（alternative pathway）、レクチン経路（lectin pathway）の3つが知られています。3つの活性化経路の反応開始機序は異なりますが、いずれの経路もC3以降へ進むと共通して、異物のオプソニン化に重要なC3bの産生と、MACの形成へとつながります。
補体系には、多くの血清タンパク質と膜タンパク質から構成される因子が、決まった順序で次々と活性化される経路（カスケード反応）があります。主要な補体因子は1から9の番号を付したC1～C9（complement1～9）で表されます。また補体活性化の際に生じる分解産物は一般的には分子量が小さい 方に「a」、大きい方に「b」が付され※、例えばC3の場合、C3aやC3bと表されます1）。
現在、補体の活性化経路は、古典経路（classical pathway）、第二経路（alternative pathway）、レクチン経路（lectin pathway）の3つが知られています。3つの活性化経路の反応開始機序は異なりますが、いずれの経路もC3以降へ進むと共通して、異物のオプソニン化に重要なC3bの産生と、MACの形成へとつながります。
※なお、C2については例外で、C2aが大きくC2bが小さい分解産物となります。
1） 日本補体学会. FOCUS補体シリーズ第1回 2018, 2-5. 2） Merle NS, et al. Front Immunol 2015, 6, 262.
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vol.4 「再発は予測不能！？」
再発がもたらすNMOSDの疾病負担 編
NMOSDの臨床的特徴と再発予防の重要性について紹介致します。
再発がもたらすNMOSDの疾病負担
視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）は再発を繰り返し、失明や歩行障害など重篤な後遺症を招く恐れがある中枢神経系の指定難病です。
NMOSDの再発は予測困難であり、再発の大小を問わず、一度発症してしまうと、発作後は再発が群発する傾向があると報告されています。このことから、たとえ小さな再発でも「二度と再発を起こさせないようにすること」が重要です。本コンテンツでは、NMOSDの臨床的特徴と再発予防の重要性について紹介致します。
ヘルパーT細胞
細胞たちから届けられる抗原の情報をもとに、キラーT細胞には攻撃の指示を、B細胞には抗体を作る指示を出します。
NMOSDでは、自己抗体である抗AQP4抗体がB細胞により産生されます。
NMOSDは再発によって障害度が悪化します。 再発によって生じた障害は、元の状態には戻りません。
NMOSD発症5年で視覚障害・運動機能障害をきたす患者の割合（推定）1） （海外データ）
NMOSDは非可逆的な障害を引き起こす非常に稀で根治が困難な指定難病です。
NMOSD発症5年で視覚障害・運動機能障害をきたす患者の割合（推定）1） （海外データ）
NMOSDは非可逆的な障害を引き起こす非常に稀で根治が困難な指定難病です。
NMOSDは非可逆的な障害を引き起こす非常に稀で根治が困難な指定難病です。
【研究概要】
2005～2011年のMayoClinicの医療記録を用いた後ろ向き研究。NMO患者163例（血清抗AQP4抗体陽性140例、陰性19例、不明4例）を対象として、将来の失明及び身体障害度との関連性を検討。
2005～2011年のMayoClinicの医療記録を用いた後ろ向き研究。NMO患者163例（血清抗AQP4抗体陽性140例、陰性19例、不明4例）を対象として、将来の失明及び身体障害度との関連性を検討。
1）Jiao Y, et al. Neurology 2013; 81: 1197-1204. ［利益相反：著者にAlexion Pharmaceuticals, Inc.より報酬等を受領している者が含まれる。］
NMOSDの再発がもたらす疾病負担
再発の大小に関係なく、一度の発作がクラスター化のきっかけとなる可能性があります。
NMOSDの再発とクラスター化 1）
NMOSDは発作後1年以内は、再発が群発する傾向があります。
NMOSDは発作後1年以内は、再発が群発する傾向があります。
NMOSDの再発とクラスター化 1）
NMOSDは発作後1年以内は、再発が群発する傾向があります。
NMOSDは発作後1年以内は、再発が群発する傾向があります。
【研究概要】
東北大学病院で治療を受け、2019年6月まで10年以上追跡調査した抗AQP4抗体陽性NMOSD患者69例を対象に、性別、発症年齢、罹病期間、発作に関連するデータ（発作の種類と日付）及び再発予防治療の実施タイミングを臨床的変数として、（1）発作の種類（視神経炎、脊髄炎、髄質及び脳の病変）の連続パターンの評価、（2）症例ごとの再発タイミングの時系列分析を行った。
1）Akaishi T, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7: e640.
2）Kawachi I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88: 137-145.
NMOSDはいつでも再発スタンバイ
NMOSDの再発と総合障害度（EDSS）にはどのような関連があるの？
NMOSDのEDSSの悪化は、再発の有無により左右されます。
NMOSD再発有無によるEDSSの悪化
東北大学の研究グループより、日本人におけるNMOSD患者を再発の有無別で解析した結果、NMOSD患者では再発により、EDSSで評価された身体障害度の上昇が認められました。
再発患者における神経障害の変化
無再発患者における神経障害の変化
【研究概要】
東北大学附属病院にて2000～2015年の間に発症し、連続した多発性硬化症（MS）を有する患者62例と、連続したNMOSDを有する患者33例を5年以上追跡した。 これらの患者を対象に、EDSSを指標に蓄積された神経障害の進行に対する再発の影響を解明し、MS及びNMOSDの神経障害の進行に影響を与える要因を特定した。
Akaishi T, et al. Sci Rep 2020; 10: 13890.
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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NMOSDのエキスパートである中原 仁 先生と『はたらく細胞』 のキャラクターが共演するNMOSDの病態、発症機序などを分かりやすく解説いただいたスペシャル・コラボ 動画です。
第1話
発症！アストロサイト傷害と補体の関係とは？
ここは人間の身体の中。ある日、NMOSDを発症した体内で戸惑う細胞たち。本動画では、NMOSDにおけるアストロサイト傷害と補体の関係について、慶應義塾大学医学部内科学(神経)教室の中原 仁先生が解説します。
第2話
NMOSDは、いつでも再発スタンバイ！？
NMOSDの初発から1年後。症状が落ち着き一安心している細胞たちに、中原先生が警鐘を鳴らします。本動画では、NMOSDの再発スタンバイ状態とその理由について解説します。
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補体とアストロサイト破壊の関係性を中心に、NMOSDの病態メカニズムを紹介致します。
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NMOSDの病期に着目した、補体とアストロサイト傷害の関係について紹介致します。
はたらく補体 自然免疫 編
補体のはたらきや補体活性化経路について紹介致します。
再発がもたらすNMOSDの疾病負担
NMOSDの臨床的特徴と再発予防の重要性について紹介致します。
当ウェブサイトは、日本国内の医療関係者の方（医師、歯科医師、薬剤師、看護師等）を対象に、医療用医薬品の適正使用のための情報を提供しています。
一般の方や日本国外の医療関係者の方への情報提供を目的としたものではない事を
ご了承ください。