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ドラッグインフォメーション
1.警告
-
1.1本剤の投与により髄膜炎菌感染症を発症することがあり、死亡に至るおそれもあるため、以下の点に十分注意すること。［5.1、9.1.1、11.1.1 参照］
- 1.1.1本剤の投与に際しては、髄膜炎菌感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
- 1.1.2緊急な治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。必要に応じてワクチンの追加接種を考慮すること。
- 1.1.3髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
- 1.1.4髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、髄膜炎菌感染症に関連する症状が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
-
1.2本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、全身型重症筋無力症あるいは視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること。［5.1、11.1.1 参照］
2.禁忌（次の患者には投与しないこと）
-
2.1髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］
-
2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
3.組成・性状
3.1組成
| 製剤 | ユルトミリス 点滴静注 300mg |
ユルトミリスHI 点滴静注 300mg/3mL |
ユルトミリスHI 点滴静注 1100mg/11mL |
|
| 1バイアル （ストッパー付） 30mL中 |
1バイアル （ストッパー付） 3mL中 |
1バイアル （ストッパー付） 11mL中 |
||
| 有効成分 | ラブリズマブ （遺伝子組換え） |
300mg | 300mg | 1,100mg |
| 添加剤 | 塩化ナトリウム | 263.1mg | ― | ― |
| リン酸二水素ナトリウム一水和物 | 13.8mg | 13.7mg | 50.3mg | |
| リン酸一水素ナトリウム七水和物 | 53.4mg | 13.3mg | 48.6mg | |
| ポリソルベート80 | 6.0mg | 1.5mg | 5.5mg | |
| L-アルギニン | ― | 13.0mg | 47.6mg | |
| 精製白糖 | ― | 150mg | 550mg | |
本剤は、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）由来の樹立細胞株を用いて製造される。
3.2製剤の性状
| 販売名 | ユルトミリス点滴静注300mg | ユルトミリスHI点滴静注300mg/3mL ユルトミリスHI点滴静注1100mg/11mL |
| 性状 | 澄明からわずかに白色を帯びた半透明の液 | 無色～微黄色の半透明の液 |
|---|---|---|
| pH | pH7.0 | pH7.4 |
| 浸透圧比 （生理食塩液対比） |
約1 （日局生理食塩液により希釈後（5mg/mL）） |
約1 （日局生理食塩液により希釈後（50mg/mL）） |
4.効能又は効果
- 発作性夜間ヘモグロビン尿症
- 非典型溶血性尿毒症症候群
- 全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
- 視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防
5.効能又は効果に関連する注意
〈効能共通〉
-
5.1本剤は、補体C5の開裂を阻害し、終末補体複合体C5b-9の生成を抑制すると考えられるため、髄膜炎菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。また、本剤投与に際しては、緊急治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与開始の少なくとも2週間前までに髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。特に小児への本剤投与に際しては、肺炎球菌、インフルエンザ菌b型に対するワクチンの接種状況を確認し、未接種の場合にはそれぞれのワクチンの接種を検討すること。［1.1、1.2、9.1.1、9.1.2、11.1.1、11.1.2、17.1.1-17.1.6 参照］
〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉
-
5.2本剤は、フローサイトメトリー法等により、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に使用すること。
-
5.3本剤投与によりPNH赤血球クローンが蓄積しているため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が生じるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与が適切と考えられる患者に使用すること。［8.1 参照］
〈非典型溶血性尿毒症症候群〉
-
5.4補体制御異常による非典型溶血性尿毒症症候群※）の患者に使用すること。
）「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2015」（日本腎臓学会・日本小児科学会）を参考にすること。
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5.5二次性血栓性微小血管症の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。
〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
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5.6本剤は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に使用すること。
-
5.7本剤は、ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に、以下に示す患者への投与を考慮すること。
- 免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法を施行しても症状の管理が困難な患者
- 合併症や副作用等により、免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法の施行が困難な患者
〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
-
5.8本剤は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）※）の患者に使用すること。
）「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン2017」（日本神経学会）を参考にすること。
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5.9抗アクアポリン4抗体陽性の患者に投与すること。
6.用法及び用量
〈発作性夜間ヘモグロビン尿症、全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
通常、成人には、ラブリズマブ（遺伝子組換え）として、患者の体重を考慮し、1回2,400～3,000mgを開始用量とし、初回投与2週後に1回3,000～3,600mg、以降8週ごとに1回3,000～3,600mgを点滴静注する。
〈非典型溶血性尿毒症症候群〉
通常、ラブリズマブ（遺伝子組換え）として、患者の体重を考慮し、1回600～3,000mgを開始用量とし、初回投与2週後に1回300～3,600mg、以降4週又は8週ごとに1回300～3,600mgを点滴静注する。
7.用法及び用量に関連する注意
〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉
-
7.11回あたりの本剤の投与量は、下表を参考にすること。
1回あたりの本剤の投与量
| 体重 | 初回投与量 | 2回目以降の投与量 |
| 40kg以上60kg未満 | 2,400mg | 3,000mg |
| 60kg以上100kg未満 | 2,700mg | 3,300mg |
| 100kg以上 | 3,000mg | 3,600mg |
-
7.2初回投与2週後までに血清中乳酸脱水素酵素（LDH）活性が低下していない場合には、本剤の投与継続の要否を検討すること。
〈非典型溶血性尿毒症症候群〉
-
7.31回あたりの本剤の投与量及び投与間隔は、下表を参考にすること。
1回あたりの本剤の投与量及び投与間隔
| 体重 | 初回投与量 | 2回目以降の投与量 | 2回目以降の投与間隔 |
| 5kg以上10kg未満 | 600mg | 300mg | 4週 |
| 10kg以上20kg未満 | 600mg | 600mg | 4週 |
| 20kg以上30kg未満 | 900mg | 2,100mg | 8週 |
| 30kg以上40kg未満 | 1,200mg | 2,700mg | 8週 |
| 40kg以上60kg未満 | 2,400mg | 3,000mg | 8週 |
| 60kg以上100kg未満 | 2,700mg | 3,300mg | 8週 |
| 100kg以上 | 3,000mg | 3,600mg | 8週 |
〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
-
7.41回あたりの本剤の投与量は、下表を参考にすること。
1回あたりの本剤の投与量
| 体重 | 初回投与量 | 2回目以降の投与量 |
| 40kg以上60kg未満 | 2,400mg | 3,000mg |
| 60kg以上100kg未満 | 2,700mg | 3,300mg |
| 100kg以上 | 3,000mg | 3,600mg |
-
7.5本剤の全身型重症筋無力症患者を対象とした臨床試験では、ほとんどの治療反応例で投与開始18週後までに症状の改善が得られた。投与開始18週後までに症状の改善が認められない患者では、リスクベネフィットを考慮し、本剤の投与中止を検討すること。
〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
-
7.61回あたりの本剤の投与量は、下表を参考にすること。
1回あたりの本剤の投与量
| 体重 | 初回投与量 | 2回目以降の投与量 |
| 40kg以上60kg未満 | 2,400mg | 3,000mg |
| 60kg以上100kg未満 | 2,700mg | 3,300mg |
| 100kg以上 | 3,000mg | 3,600mg |
-
7.7本剤の血中濃度低下により再発のおそれがあるため、投与間隔を遵守すること。
-
7.8本剤を一定期間投与後、再発の頻度について検討し、再発の頻度の減少が認められない患者では、本剤の投与中止を検討すること。
〈効能共通〉
-
7.9免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法の施行により、本剤の血清中濃度が低下するので、下表を参考に本剤の補充投与を考慮すること。補充投与後は患者の状態を慎重に観察すること。［10.2 参照］
| 体重 | 直近の本剤投与量 | 本剤の補充用量 | 本剤の補充用量 |
| 本剤の補充投与の時期 | − | 血液浄化療法施行後4時間以内 | 免疫グロブリン大量静注療法後4時間以内 |
| 40kg以上60kg未満 | 2,400mg | 1,200mg | 600mg |
| 3,000mg | 1,500mg | ||
| 60kg以上100kg未満 | 2,700mg | 1,500mg | 600mg |
| 3,300mg | 1,800mg | ||
| 100kg以上 | 3,000mg | 1,500mg | 600mg |
| 3,600mg | 1,800mg |
-
7.10新鮮凍結血漿輸注の施行により、本剤の有効性が減弱するおそれがある。
8.重要な基本的注意
〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉
-
8.1本剤投与によりPNH赤血球クローンが蓄積しているため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがある。本剤の投与を中止した患者に対しては、最低16週間、血管内溶血及びそれに付随する臨床症状の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。［5.3 参照］
〈非典型溶血性尿毒症症候群〉
-
8.2本剤投与開始後は血小板数等を定期的にモニタリングし、改善傾向が認められない場合は、本剤の投与継続の要否を検討すること。
-
8.3本剤を中止した場合に重度の血栓性微小血管障害が発現するおそれがある。本剤の投与を中止した患者に対しては、患者の状態を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
9.特定の背景を有する患者に関する注意
-
9.1合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1髄膜炎菌感染症の既往のある患者
本剤により髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなる可能性がある。［1.1、5.1、11.1.1 参照］ - 9.1.2感染症の患者又は感染症が疑われる患者
特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなる可能性がある。［5.1、11.1.1、11.1.2 参照］
- 9.1.1髄膜炎菌感染症の既往のある患者
-
9.5妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 -
9.6授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。 -
9.7小児等
〈発作性夜間ヘモグロビン尿症、全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
- 9.7.1小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
〈非典型溶血性尿毒症症候群〉
- 9.7.2体重5kg未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
-
9.8高齢者
患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。
10.相互作用
10.2併用注意（併用に注意すること）
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
| 人免疫グロブリン製剤 （ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン等）［7.9 参照］ |
人免疫グロブリン製剤との併用投与によって本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用する場合には、本剤の補充投与を考慮すること。 | 人免疫グロブリン製剤との継続的な併用投与により、本剤の血清中濃度が低下する可能性がある1,2,3）。 |
| エフガルチギモド アルファ（遺伝子組換え） | 本剤の効果が減弱するおそれがあるので、本剤による治療を開始する場合には、エフガルチギモド アルファのサイクル投与における最終投与から2週間後以降に投与することが望ましい。 | エフガルチギモド アルファにより、本剤を含む胎児性Fc受容体（FcRn）に結合する薬剤の血清中濃度が低下する可能性がある。 |
11.副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1重大な副作用
-
- 11.1.1髄膜炎菌感染症（0.4％）
髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化することがあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。髄膜炎菌に対するワクチンを接種しても発症した例が認められており、死亡に至るおそれもある。［1.1、1.2、5.1、9.1.1、9.1.2 参照］ - 11.1.2重篤な感染症（1.9％）
播種性淋菌感染症、肺炎球菌感染、インフルエンザ菌感染等の重篤な感染症があらわれることがある。［5.1、9.1.2参照］ - 11.1.3infusion reaction（頻度不明）
ショック、アナフィラキシー等があらわれることがある。
- 11.1.1髄膜炎菌感染症（0.4％）
11.2その他の副作用
| 10％以上 | 1％以上10％未満 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 胃腸障害 | － | 悪心、下痢、嘔吐 | 消化不良、腹痛 | － |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | － | 疲労、発熱 | インフルエンザ様疾患、悪寒 | 無力症 |
| 感染症および寄生虫症 | － | 上気道感染、上咽頭炎 | － | ナイセリア感染（淋菌等） |
| 傷害、中毒および処置合併症 | － | 注入に伴う反応 | － | － |
| 筋骨格系および結合組織障害 | － | 関節痛、四肢痛 | 筋肉痛、筋痙縮、背部痛 | － |
| 神経系障害 | 頭痛 | 浮動性めまい | － | － |
| 皮膚および皮下組織障害 | － | そう痒症、発疹 | 蕁麻疹 | － |
14.適用上の注意
14.1薬剤調製時の注意
〈製剤共通〉
-
- 14.1.1希釈前に、変色、微粒子、沈殿等がないことを目視にて確認し、異常が認められた場合は使用しないこと。
- 14.1.2滅菌シリンジでバイアルから必要量を抜き取り、日局生理食塩液を用い、点滴バッグ等で本剤を希釈する。本剤1バイアルの希釈に必要な日局生理食塩液の量及び希釈後の本剤の濃度は下表を参考にすること。
本剤1バイアルの希釈に必要な日局生理食塩液の量及び希釈後の本剤の濃度
本剤
（1バイアル）希釈に必要な日局生理食塩液
（1バイアルあたり）希釈後の本剤の濃度 ユルトミリス点滴静注300mg 30mL 30mL 5mg/mL ユルトミリスHI点滴静注300mg/3mL 3mL 3mL 50mg/mL ユルトミリスHI点滴静注1100mg/11mL 11mL 11mL 50mg/mL - 14.1.3濃度の異なる製剤（ユルトミリス点滴静注300mgとユルトミリスHI点滴静注300mg/3mL及び1100mg/11mL）を混合して使用しないこと。
- 14.1.4希釈液は穏やかに混合し、振盪しないこと。
- 14.1.5調製後、変色、微粒子、沈殿等がないことを目視にて確認し、異常が認められた場合は使用しないこと。
- 14.1.6調製後は速やかに投与すること。
- 14.1.7本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。
〈ユルトミリス点滴静注300mg〉
-
- 14.1.8調製した溶液を直ちに使用しない場合は、2〜8℃での保存では24時間以内、又は常温保存では6時間以内に使用すること。
〈ユルトミリスHI点滴静注300mg/3mL及び1100mg/11mL〉
-
- 14.1.9調製した溶液を直ちに使用しない場合は、2～8℃での保存では24時間以内に、常温保存では4時間以内に使用すること。
14.2薬剤投与時の注意
〈製剤共通〉
-
- 14.2.10.2又は0.22ミクロンのフィルターを通して投与すること。本剤は独立したラインより投与するものとし、他の注射剤、輸液等と混合しないこと。
- 14.2.2本剤の投与中に副作用が発現した場合は、医師の判断で投与速度を遅くする又は投与を中止し、投与終了後、患者の症状が安定するまで慎重に観察すること。
〈ユルトミリス点滴静注300mg〉
-
-
14.2.3希釈した液の投与速度は、以下の臨床試験における最大投与速度を超えないようにし、急速投与は行わないこと。
臨床試験における初回及び2回目以降投与時の最大投与速度
体重 最大投与速度 初回投与時 2回目以降の投与時 5kg以上10kg未満 31mL/時 31mL/時 10kg以上20kg未満 63mL/時 63mL/時 20kg以上30kg未満 120mL/時 127mL/時 30kg以上40kg未満 184mL/時 192mL/時 40kg以上60kg未満 253mL/時 250mL/時 60kg以上100㎏未満 318mL/時 330mL/時 100kg以上 333mL/時 328mL/時 臨床試験における補充投与時の最大投与速度
体重 補充用量 最大投与速度 40kg以上60kg未満 600mg 240mL/時 1200mg 240mL/時 1500mg 250mL/時 60kg以上100㎏未満 600mg 300mL/時 1500mg 300mL/時 1800mg 328mL/時 100kg以上 600mg 300mL/時 1500mg 300mL/時 1800mg 328mL/時
-
14.2.3希釈した液の投与速度は、以下の臨床試験における最大投与速度を超えないようにし、急速投与は行わないこと。
〈ユルトミリスHI点滴静注300mg/3mL及び1100mg/11mL〉
-
-
14.2.4希釈した液の投与速度は、以下の最大投与速度を超えないようにし、急速投与は行わないこと。
初回及び2回目以降投与時の最大投与速度
体重 最大投与速度 初回投与時 2回目以降の投与時 5kg以上10kg未満 8mL/時 8mL/時 10kg以上20kg未満 16mL/時 16mL/時 20kg以上30kg未満 30mL/時 33mL/時 30kg以上40kg未満 46mL/時 49mL/時 40kg以上60kg未満 64mL/時 65mL/時 60kg以上100㎏未満 92mL/時 98mL/時 100kg以上 144mL/時 144mL/時 補充投与時の最大投与速度
体重 補充用量 最大投与速度 40kg以上60kg未満 600mg 48mL/時 1200mg 57mL/時 1500mg 60mL/時 60kg以上100㎏未満 600mg 60mL/時 1500mg 83mL/時 1800mg 86mL/時 100kg以上 600mg 71mL/時 1500mg 120mL/時 1800mg 127mL/時
-
14.2.4希釈した液の投与速度は、以下の最大投与速度を超えないようにし、急速投与は行わないこと。
15.その他の注意
15.1臨床使用に基づく情報
-
国際共同第Ⅲ相試験において、患者数は限られているが本剤に対する抗体の産生が報告されている。［17.3.1 参照］
15.2非臨床試験に基づく情報
-
マウスの胚・胎児発生試験（60mg/kgを器官形成期に静脈内投与）において、網膜形成異常が認められた4）。
1）Jin F, et al. Hum Immunol. 2005;66（4）:403-410.（PMID：15866704）
2）Wang W, et al. Clin Pharmacol Ther. 2008;84（5）:548-558.（PMID：18784655）
3）Fitzpatrick AM, et al. J Peripher Nerv Syst. 2011;16（2）:84-91.（PMID：21692905）
4）社内資料：マウスにおける胚・胎児発生に関する試験
2023年5月改訂（第7版、効能変更）